Сын боярина Григория Григорьевича, уже 16 лет в звании стольника удостоился чести «дневать и ночевать» у гроба царевича Симеона Алексеевича, затем находился на службе при отце, белгородском воеводе, участвовал с ним в Чигиринском походе против турок в 1678 году и в том же году был пожалован в бояре.
С 1679 года состоял при дворе царя Федора Алексеевича, затем — Петра I, входил в круг ближайшего окружения царя, был членом Всепьянейшего собора и носил ироничное прозвище Преосвященный Мишура. В 1685–1687 годах — воевода в Пскове. В 1688 году возглавлял Владимирский судный приказ, а с 1689 года — в Киеве, где осуществлял контроль за деятельностью гетмана Украины И.С. Мазепы. С 1692 года вновь при дворе. С 1697 по 1711 год участвовал в ряде военных походов, в том числе находился в полках на Литовской границе, высланных в помощь королю Августу II.
В 1698 году в Торопце М.Г. Ромодановскому пришлось усмирять восставших стрельцов и участвовать в судебном разбирательстве над ними. В связи с подозрением в сочувствии к стрельцам был отстранен от дел и сослан в родовое имение на Клязьме. Впрочем, уже в следующем году ему удалось снять с себя подозрения. Петр I привлек его к составлению нового Уложения (кодекса законов). В 1703 году за Сумской поход получил похвальную грамоту. В 1705–1707 годах заведовал Провиантским приказом, ведавшим снабжением войск продовольствием. В 1711 году собирал дворянские полки в Путивле в связи с нарушением мира с Турцией.
Именным указом от 23 января 1712 года М.Г. Ромодановский был назначен московским губернатором. Его стремление единовластно управлять губернией не нашло одобрения в Сенате, не поддержал его горячие жалобы на притеснения и обиды, «чинимые господами сенатами», и Петр I. В сентябре 1712 году находившийся в его ведении Поместный приказ был передан в управление Сената.
Похоронен в своем имении Мстеры, находившемся во Владимирской губернии.
Участники событий и другие указанные лица: